Alternder Gehirnatlas von Mäusen zeigt, dass sich die weiße Substanz im Laufe der Zeit am stärksten verändert

Aug 12, 2023

Bildnachweis: Natalia Misintseva/1425352403/iStock / Getty Images Plus

Die Ursache für die verräterische Verlangsamung des Gedächtnisses und der Wahrnehmung im Alter bleibt unklar, und die molekularen Treiber sind noch unbekannter. Eine Studie an Mäusen legt nun nahe, dass die stärksten Veränderungen, die im Laufe der Zeit auftreten, in der weißen Substanz stattfinden – Neuronen, die für die Signalübertragung im Gehirn von entscheidender Bedeutung sind. Die Forschung untersuchte auch, wie sich zwei Anti-Aging-Behandlungen – Kalorienrestriktion und Plasmainfusionen von jungen Mäusen – auf verschiedene Regionen des Gehirns auswirken. Welches verlangsamte den altersbedingten Rückgang am besten? Das junge Plasma.

Die Ergebnisse bieten Einblicke in den kognitiven Verfall des normalen Alterns sowie in die Art und Weise, wie das Altern zu neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer und Parkinson sowie Multipler Sklerose beiträgt.

Diese Forschung wurde in Cell in dem Artikel „Atlas des alternden Maushirns enthüllt weiße Substanz als verletzliche Herde“ veröffentlicht.

„Ich sah diese Studie als eine Möglichkeit, diese etwas mysteriöse regionale Verwundbarkeit zu erklären“, sagte Tony Wyss-Coray, PhD, Professor für Neurologie und neurologische Wissenschaften an der Stanford Medicine und Direktor der Phil and Penny Knight Initiative for Brain Resilience an der Stanford University Tsai Neurosciences Institute.

Die Forscher profilierten 1.076 Proben aus 15 Regionen in beiden Gehirnhälften von 59 weiblichen und männlichen Mäusen im Alter von sieben Jahren (von 3 bis 27 Monaten). Sie identifizierten und ordneten die am häufigsten von Zellen exprimierten Gene in jeder Gehirnregion ein. Sie identifizierten 82 Gene, die häufig vorkommen und deren Konzentration in 10 oder mehr Regionen variiert.

Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die weiße Substanz, die sich tief im Gehirn befindet und durch weißes Myelin geschützte Nervenfasern enthält, die frühesten und ausgeprägtesten Veränderungen in der Genexpression bei Mäusen im Alter von 12 und 18 Monaten aufwies.

Genauer gesagt schreiben die Autoren, dass sie eine „gehirnweite Gensignatur des Alterns in Gliazellen identifiziert haben, die räumlich definierte Größenänderungen aufwies“. Durch die Integration räumlicher und Einzelkern-Transkriptomik fanden sie heraus, dass die Glia-Alterung „in der weißen Substanz im Vergleich zu kortikalen Regionen besonders beschleunigt war, wohingegen spezialisierte neuronale Populationen regionsspezifische Expressionsänderungen zeigten“.

„Wir können nicht definitiv sagen, wie sich Veränderungen der Genexpression in der weißen Substanz auf Gedächtnis und Kognition auswirken. Das würde mehr genetische Manipulation und neurobiologische Arbeit erfordern“, sagte Wyss-Coray. „Aber wir wissen, dass weiße Substanz die Verkabelung ist, die die verschiedenen Gehirnregionen miteinander verbindet.“

Frühere Arbeiten haben gezeigt, dass das Altern ein ansonsten stabiles Genexpressionsmuster im Gehirn stört, wodurch Gene aktiviert werden, die Entzündungen und die Immunantwort regulieren, und Gene ausgeschaltet werden, die für die Protein- und Kollagensynthese verantwortlich sind. Die Entzündung und die Immunantwort beeinträchtigen die Integrität der Myelinscheide, der Isolierschicht um die Nerven, die für die Signalübertragung durch das Gehirn verantwortlich ist.

„Weiße Substanz ist ein eher vernachlässigter Bereich in der Alterungsforschung, die sich normalerweise auf neuronendichte Regionen wie den Kortex oder den Hippocampus konzentriert“, sagte Oliver Hahn, PhD, früher Postdoktorand im Wyss-Coray-Labor und jetzt Hauptforscher bei Calico Life Sciences. „Die Tatsache, dass sich in unseren Daten die weiße Substanz als ein Bereich mit besonderer Anfälligkeit für das Altern herausstellt, eröffnet neue und interessante Hypothesen.“

Während der Studie untersuchte das Team zwei Interventionen – Kalorienrestriktion und Plasmainjektionen von jungen Mäusen – um zu bewerten, ob sie vor den regionsspezifischen Verschiebungen der Genexpression schützen. Jeder Eingriff begann, als die Mäuse 19 Monate alt waren, und dauerte vier Wochen.

Die Forscher fanden heraus, dass die Kalorienrestriktion dazu führte, dass Gene aktiviert wurden, die mit dem zirkadianen Rhythmus verbunden sind, während die Plasmaintervention Gene aktivierte, die an der Differenzierung von Stammzellen und der neuronalen Reifung beteiligt waren, was zu einer selektiven Umkehrung der altersbedingten Genexpression führte.

„Die Eingriffe schienen auf sehr unterschiedliche Regionen im Gehirn einzuwirken und auffallend unterschiedliche Wirkungen hervorzurufen“, sagte Hahn. „Dies deutet darauf hin, dass es mehrere Regionen und Bahnen im Gehirn gibt, die das Potenzial haben, die kognitive Leistung im Alter zu verbessern.“

Das Team untersuchte auch altersbedingte Veränderungen in Genen, die mit drei neurodegenerativen Erkrankungen – Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit und Multipler Sklerose – verbunden sind, die typischerweise bestimmte Regionen des Gehirns betreffen. Die Expressionsverteilung für jedes Gen hatte sich bei älteren Tieren verändert und trat in Regionen des Gehirns auf, die normalerweise nicht mit einer bestimmten neurodegenerativen Erkrankung assoziiert sind. Dieser Befund könnte Aufschluss über die große Zahl von Patienten geben, die an neurodegenerativen Erkrankungen ohne festen genetischen Zusammenhang leiden.

„Die einzelnen bei der Maus beobachteten Genveränderungen lassen sich möglicherweise nicht direkt auf den Menschen übertragen“, sagte Wyss-Coray. „Aber wir glauben, dass die Anfälligkeit der weißen Substanz für das Altern wahrscheinlich zutrifft.“

Die Studie könnte auch neue Möglichkeiten zur Erforschung von Behandlungen und Interventionen bieten, indem die Genexpressionsdaten verwendet werden, um die Zellpopulationen zu ermitteln, die anfällig für Alterung sind. Zukünftige Studien könnten untersuchen, wie die Genexpression zu funktionellen Veränderungen der neuronalen Aktivität und Struktur führt.